Do dia da chegada até a hora de levantar âncora e içar velas foram cinco meses. Nesse meio tempo, Colombo travou contato com os nativos da porção nordeste da República Dominicana. Do povo taino, que deu as boas vindas aos espanhóis, não sobrou ninguém para contar a história. Se Colombo tinha boas intenções, como demonstrou posteriormente ao defender os índios, não pode se dizer o mesmo do governo espanhol.
Já que não eram as Índias, onde o Ocidente buscava especiarias para comercializar, haveria de ter no Novo Mundo algo que desse lucro aos reis de Espanha. Se não tinha pimenta do reino, gengibre e seda, deveria ter algum tipo de minério valioso. E tinha mesmo. Apostando nisso, os espanhóis foram com tudo para cima dos nativos e em pouco mais de 30 anos a conquista estava definitivamente consumada.
Colombo contou com a ajuda do irmão Bartolomeu, que era cartógrafo, para realizar as quatro viagens à América. O oceano era povoado de incertezas, onde os europeus medievais acreditavam habitar monstros marinhos e outros perigos. A partir de cálculos incorretos sobre a exata dimensão da Terra, Colombo julgou ser possível chegar ao Oriente navegando pelo Atlântico. O problema é que, em vez de rumar para o leste, ele tocou as caravelas para o oeste, e deu no que deu.
A pergunta mais comum é: para que, afinal, Colombo tanto queria ir o Oriente? Além de buscar especiarias, ele esperava encontrar riquezas suficientes para empreender uma cruzada que libertasse Jerusalém. Incursionando pelos livros de História, sabe-se que os muçulmanos haviam conquistado muitos dos lugares santos do cristianismo, tendo chegado até à região da Andaluzia, sul da Espanha. Colombo empreendeu uma via sacra tentando convencer o rei de Portugal a lhe financiar o projeto, que não foi aceito. Os Reis Católicos da Espanha, que esperavam uma chance para expulsar os árabes da Península Ibérica, resolveram acreditar em Colombo, apesar de muita gente da época considerá-lo lunático.
Depois da primeira viagem, ao voltar para a Espanha e contar sobre a ''descoberta do caminho para as Índias'', foi recebido com honrarias e títulos de ''almirante do mar oceano'' e ''vice-rei de todas as terras a serem descobertas''. Ganhou de novo a confiança dos soberanos e lançou-se ao mar pela segunda vez, em setembro de 1493, com uma expedição de 17 caravelas. Foi tomando posse das ilhas que encontrava no Caribe, em nome dos Reis.
Na ilha Hispaniola fundou uma colônia, o embrião do que seria a futura República Dominicana. Os colonos espanhóis que ali ficaram começaram a explorar a mão-de-obra indígena, não somente obrigando-os a trabalhar na derrubada de mata, mas também tentando encontrar metais e pedras preciosas. Na tarefa de mapear a costa e encontrar novas ilhas, Colombo não se deu conta do tratamento que os colonos estavam dispensando aos índios. Em junho de 1496, Colombo retornou à Espanha, onde permaneceu por dois anos.
Em 1498, ele voltou às Antilhas para nova expedição, margeando a costa da Venezuela. Na Ilha Hispaniola, quase teve um ataque ao ver as mudanças realizadas pelos colonos. O paraíso que descobrira tinha virado um inferno para os índios. O descobridor envolveu-se em sérios desentendimentos com os espanhóis, que deram o troco rapidamente.
Foi acusado por eles de estar metido em irregularidades financeiras, e as denúncias chegaram até aos ouvidos dos reis de Espanha. Os reis o chamaram às falas e retiraram dele as honrarias e títulos, em 1500. Passou dois anos tentando se reabilitar junto aos reis, que lhe deram o último voto de confiança. Em 1502, Colombo viaja pela quarta vez às Antilhas, completa o reconhecimento das ilhas, explora as costas da América Central e retorna definitivamente à Espanha.
Os livros históricos são vagos, mas Colombo deve ter ainda tentado realizar novas expedições, não obtendo êxito. Os soberanos tinham outros interesses e rapidamente o esqueceram, sem ao menos garantir-lhe uma pensão. Cristóvão Colombo, o mais audacioso e visionário dos mares, o descobridor do Novo Mundo, morreu miserável, sem nenhum reconhecimento, em 1506, na cidade espanhola de Valladolid.

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