Em 1978, Fernando Henrique elegeu-se primeiro suplente do senador Franco Montoro, recebendo a segunda maior votação do Estado de São Paulo na primeira eleição que disputou. Chamado na época de ‘‘príncipe da sociologia brasileira’’, o primeiro palanque de Fernando Henrique teve a participação do então líder operário Luiz Inácio Lula da Silva, que se tornaria seu principal adversário eleitoral, e do cantor e compositor Chico Buarque de Hollanda, que hoje apóia Lula. Com a eleição de Montoro para o governo de São Paulo, Fernando Henrique assumiu a vaga de senador em fevereiro de 1983.
Em 1985, disputou a prefeitura de São Paulo contra o ex-presidente Jânio Quadros e o atual senador do PT Eduardo Suplicy. Favorito na disputa, chegou a posar para fotos na cadeira de prefeito um dia antes da eleição, mas foi derrotado por Jânio, que conquistou os eleitores indecisos acusando Fernando Henrique de ser comunista e ateu. No ano seguinte, reelegeu-se para o Senado pelo PMDB na onda do Plano Cruzado, lançado pelo governo Sarney.
O senador Fernando Henrique teve papel ativo na Assembléia Nacional Constituinte e é considerado um dos responsáveis pelo perfil parlamentarista da Constituição de 1988, que manteve, no entanto, o regime presidencialista. Ainda no curso da Constituinte, liderou com Mário Covas (SP), Montoro, José Serra (SP) e José Richa (PR), o cisma do PMDB que resultou na fundação do Partido da Social-Democracia Brasileira, o PSDB, legenda que em seis anos o conduziria à Presidência da República.
Em 1991 chegou a defender, nos debates internos do PSDB, a participação do partido no governo Collor. Mas, no ano seguinte, envolveu-se no processo de impeachment do então presidente. Assumiu o Ministério das Relações Exteriores com a posse de Itamar Franco e, em maio de 1993, em meio a uma grave crise política e econômica, ocupou o Ministério da Fazenda, após a queda de Eliseu Rezende. Na pasta da Fazenda, ele organizou a equipe que formularia e lançaria as bases do Plano Real, o programa de estabilização monetária deflagrado com a aprovação do Fundo Social de Emergência.

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